Hacia el año 1170, un gran ejército inca liderado por Mayta Cáypac descubrió un valle grande y deshabitado. Sorprendido por la belleza natural del valle, Mayta Cáypac decidió que su gente se estableciera allí y lo nombró «Ari-quepay» (quedémonos aquí). Esta nueva tierra inca fue luego dividida entre 3,000 familias incas, que fundaron muchas ciudades en Arequipa, como Cayma, Tiabaya y Yanahuara.
El 15 de agosto de 1540, la ciudad moderna de Arequipa fue fundada por Garcí Manuel de Carvajal, un enviado del conquistador Francisco Pizarro. Un año después, el rey de España, Carlos V, declaró a Arequipa como ciudad y le otorgó su escudo de armas, que perdura hasta el día de hoy.
El 21 de julio de 1821, Don José de San Martín declaró la independencia peruana de los conquistadores españoles. Durante el siglo XIX, Arequipa se hizo conocida como la «Tierra de los líderes», como resultado del coraje de los rebeldes arequipeños.